Музей був заснований в лютому 1905 року греко-католицьким митрополитом Андреєм Шептицьким як приватна фундація під назвою «Церковний музей» для розвитку української культури. Роботу з організації музею й укомплектування збірок очолив Іларіон Свєнціцький, відомий історик, славіст і мистецтвознавець, в майбутньому — довголітній директор музею (1905—1952). Основу фондів склала особиста колекція засновника, який подарував близько 10 тисяч предметів і утримував музей на особисті кошти. Для експонування колекції у 1911 році був придбаний Палац Дуніковських 19 століття по вулиці Драгоманова (тоді — Мохнацького), 42.
В грудні 1909 року музей було перейменовано на «Національний музей митрополита Андрея, графа на Шептичах Шептицького», 11 липня 1911 — на «Національний музей. Ювілейна наукова фундація галицького митрополита Андрея Шептицького». 13 грудня 1913 року урочистим актом музей передано в дар українському народові. Того ж дня експозиції були відкриті для відвідувачів.
В 1930-х роках фонди музею нараховували більше 80 тисяч експонатів. Після закінчення Другої світової війни музей поповнився збірками закритих радянською владою музеїв, зокрема, музеїв Ставропігійного інституту, Львівської митрополії УГКЦ, товариства «Просвіта», НТШ, Народного дому, Богословського наукового товариства, бібліотеки ордену василіан. Музей було перейменовано на «Державний музей українського мистецтва», згодом — на «Львівський музей українського мистецтва».
У 1991 році музей було перейменовано в «Національний музей у Львові. Науково-художній фонд митрополита Андрея Шептицького». Музей отримав нинішній основний корпус — будівлю на проспекті Свободи, 20, побудовану для Промислового музею на початку 20 століття, в якому в радянський час розміщувався Музей Леніна. З 2005 року Національний музей отримав сучасну назву.
